YouEDC Biostat: статистика исследования сама собой

Десяток графиков и таблицы эффективности и безопасности из живых данных, по группам, если читателю можно видеть группы, и отчёт в PDF.

YouEDC Biostat — седьмой, последний раздел портала: статистика каждого исследования YouEDC Capture считается сама из данных, какие они сейчас: кто участвует, как меняются ключевые переменные по визитам, какие нежелательные явления. Это быстрый взгляд на исследование между анализами и простой отчёт для исследований БАД, наблюдательных исследований и регистров. Отчёт можно скачать в PDF одной кнопкой.

Раздел открывают руководитель, дата-менеджер, статистик и наблюдатель спонсора; исследователь и монитор его не видят. Участник, ограниченный своими центрами, видит только их пациентов. Номера пациентов в отчёте не показываются — только сводные числа.

Где найти

Вкладка YouEDC Biostat — в левом меню, последняя, под YouEDC Supply. Первая страница раздела — список исследований, отчёт которых вам доступен: сколько пациентов и центров, сколько рандомизировано, показываются ли числа по группам или всё исследование вместе (слепое), выбраны ли переменные отчёта. Кнопка Отчёт открывает отчёт исследования, кнопка PDF сразу скачивает его. Внутри исследования тот же отчёт открывается пунктом YouEDC Biostat в меню исследования, после «Качества данных».

Чтобы посмотреть раздел без настоящих данных, создайте демо-исследование: в обоих демо (сахарный диабет и артериальная гипертензия) все графики и PDF готовы сразу после создания.

Что в отчёте

Сверху — плитки: пациенты, рандомизировано, завершили, выбыли и потеряны, с нежелательными явлениями. Дальше три части.

• Пациенты. Набор по месяцам нарастающим итогом, как пациенты участвуют (активные, завершили, выбыли, потеряны, умерли), возраст и пол, Таблица 1 с исходными значениями ключевых переменных.
• Эффективность. Для каждой ключевой переменной — график по визитам: среднее с 95 % доверительным интервалом для чисел или доли ответов для одиночного выбора. Для первой числовой переменной — изменение от исходного: каждый пациент точкой, квартили, медиана и среднее. Под графиками — таблица по визитам: n, среднее (SD), медиана [Q1; Q3], минимум и максимум, изменение от исходного со своим 95 % ДИ.
• Безопасность. Пациенты по самому тяжёлому нежелательному явлению, самые частые термины, сводная таблица (серьёзные НЯ, связь с продуктом) и графики переменных безопасности, например АЛТ или креатинина.

Группы и ослепление

Если в исследовании есть рандомизация, отчёт показывает числа по группам — но только тем, кому можно видеть группы. В открытом исследовании их видят все читатели отчёта. В слепом — только участники с отметкой «расслеплён»; остальные видят всё исследование вместе и предупреждение об этом. Формы для расслеплённой команды не попадают в отчёт тем, кому они скрыты.

В демо-проекте группы видны всем, потому что данные вымышлены: так видно, как выглядит отчёт по группам. В демо активная группа отличается от плацебо и по эффективности (HbA1c и масса тела при диабете, давление при гипертензии), и по побочным эффектам (например, тошнота чаще).

Переменные отчёта

Ключевые переменные эффективности — до четырёх чисел или одиночных выборов, которые заполняются на двух визитах и больше (кроме демографии, анамнеза, НЯ и терапии). Переменные безопасности — до трёх чисел. Пока их никто не выбрал, отчёт берёт первые числа, сначала критичные, и предлагает выбрать переменные своего протокола.

Выбирают руководитель, дата-менеджер или статистик: кнопка Переменные ведёт к списку внизу страницы. Каждое изменение записывается в журнал аудита со старым и новым списком.

График закона Хая (eDISH)

Если исследование собирает АЛТ и общий билирубин (поля или строки лабораторных таблиц с кодами ALT и BILI) и ведёт свои лабораторные нормы, в разделе «Безопасность» появляется график закона Хая. Каждый пациент — точка: его максимальная АЛТ и максимальный общий билирубин, делённые на верхнюю границу нормы (ВГН) из диапазона для его центра, пола, возраста и даты визита. Обе оси логарифмические; пунктирные линии стоят на 3 × ВГН для АЛТ и 2 × ВГН для билирубина, по руководству FDA о лекарственном поражении печени (2009).

• Вверху справа — возможный закон Хая. Пациент попадает в список, если его билирубин достиг 2 × ВГН в день, когда АЛТ была не ниже 3 × ВГН, или в течение 30 дней после этого.
• Внизу справа — следствие Темпла: АЛТ повышена без билирубина.
• Вверху слева — билирубин повышен без АЛТ (гипербилирубинемия, холестаз).

Те, кто может открывать пациентов (руководитель, дата-менеджер), видят на каждой точке код пациента, и точка открывает пациента; статистик и наблюдатель спонсора видят точки без кодов, а в PDF кодов нет никогда. Без норм исследования график не строится: верхнюю границу нормы портал не угадывает. График — сигнал для врача по безопасности, а не диагноз: щелочная фосфатаза и другие причины не проверяются, каждый случай разбирает врач.

В обоих демо-исследованиях на людях у одного пациента есть лекарственное поражение печени, пойманное на визите с биохимией, поэтому на графике есть точка в правом верхнем углу.

Время до события и частота на экспозицию

Раздел «Время до события и экспозиция» показывает кривые Каплана–Мейера по группам для трёх событий: первое нежелательное явление, первое серьёзное НЯ и досрочное выбытие. Кривая — доля пациентов, у которых события ещё не было; светлая полоса — её 95 % доверительный интервал, вертикальный штрих — пациент, который наблюдался столько без события. Под осью — сколько пациентов ещё под риском. В таблице для каждой группы: число пациентов с событием, медиана времени до него с 95 % ДИ и частота на 100 пациенто-лет (EAIR) с точным 95 % ДИ Пуассона, а также общая длительность наблюдения.

• День 0 — дата включения пациента. Событие раньше этой даты не считается.
• Наблюдение заканчивается в дату завершения, выбытия или смерти. У пациента, который ещё участвует, — в последний контакт: последняя фактическая дата визита, день сохранения формы (кроме импортированных) или дата начала НЯ, не позже сегодняшнего дня.
• Дата начала НЯ — поле AESTDAT формы с AETERM. НЯ без даты исключает пациента из этого показателя, и таблица говорит, сколько таких пациентов.
• Частота на 100 пациенто-лет: пациенты с первым событием, делённые на их время под риском (до первого события, иначе до конца наблюдения). Год — 365,25 дня. Это удобнее простой доли, когда группы наблюдались разное время.

Таблицы сдвигов анализов

Раздел «Анализы относительно нормы» показывает для лабораторных тестов, у которых есть нормы исследования, таблицу сдвигов (ICH E3, раздел 14.3.4): строки — первый результат пациента (ниже нормы, норма, выше нормы), столбцы — его худший последующий результат. Ячейки «норма → вне нормы» подсвечены. Тесты с наибольшим числом таких сдвигов идут первыми, показываются восемь. Худший результат — тот, что дальше всех от нормы (в долях её ширины). Результат без нормы не учитывается: норму портал не угадывает.

Проверка по эталонам

На странице раздела YouEDC Biostat есть кнопка Проверка по эталонам. На ней методы портала запускаются на опубликованных наборах данных, и результат стоит рядом с эталоном: наборы точности NIST StRD NumAcc1–4 и пример КВАРТИЛЬ.ВКЛ (среднее, SD, квартили), пример пакета R survival на данных aml (кривая Каплана–Мейера, стандартная ошибка, границы ДИ, медиана), квантили t Стьюдента и точные границы Пуассона по SciPy. Для каждого числа видно, сколько значащих цифр совпало. Страница пересчитывается при каждом открытии на вашей установке, а кнопка PDF для валидационного досье сохраняет протокол с номером сборки, автором и строкой для подписи проверяющего; каждая выгрузка пишется в журнал аудита.

Это проверка расчётов по независимому эталону, как GAMP 5 требует для собственной разработки. Она не заменяет валидацию анализа конкретного исследования, а перед тем, как опираться на числа в решениях, их смотрит живой биостатистик.

Отчёт в PDF

Кнопка Отчёт в PDF скачивает весь отчёт на листах A4: титул с исследованием, спонсором, центрами и группами, затем те же графики и таблицы, что на странице, по два графика в ряд. Внутри PDF вложен файл biostat.json с теми же числами, а его SHA-256 напечатан внизу каждой страницы: по нему видно, что числа не меняли. Каждая выгрузка записывается в журнал аудита с числом пациентов и началом хеша.

Сверху на каждой странице стоит пометка «Описательная статистика, не для рекламы». Отчёт не доказывает эффективность и не заменяет анализ по плану статистического анализа. Для БАД это особенно важно: утверждения о свойствах БАД в рекламе ограничены законом «О рекламе» (статья 25), а описательные числа исследования такими доказательствами не являются.

Как считается

• Пациенты — видимых вам центров, кроме тех, кто отозвал согласие на использование данных.
• Визит — плановый или повторяющийся визит плана, по порядку. Исходное значение переменной — её первый визит с данными.
• Изменение от исходного — значение пациента на визите (или на его последнем визите) минус его же исходное; считаются только пациенты, у которых есть оба значения.
• Среднее с 95 % доверительным интервалом по t Стьюдента, медиана и квартили, SD — выборочное стандартное отклонение. p-значений и тестов между группами нет.
• Полая точка с пунктиром — на этом визите меньше 5 пациентов; её интервал обрезан по краю графика, полностью он в таблице.
• Нежелательные явления берутся из формы с переменной CDASH AETERM; термины группируются как записаны (без учёта регистра и пробелов), без кодирования. Пациент считается один раз на термин и по самой тяжёлой степени (AESEV); серьёзность — AESER, связь — AEREL.
• График закона Хая: каждый результат АЛТ и билирубина делится на верхнюю границу диапазона исследования для центра, пола, возраста пациента и даты визита (а без неё — дня первого сохранения формы); результаты без диапазона не учитываются, их пациенты посчитаны под таблицей.
• Если пациентов много, отчёт хранится 10 минут; ссылка «Пересчитать» рядом со временем расчёта считает его заново.